Questo documento permetteva di conferire i gradi accademici in tutte le Facoltà, esclusa quella teologica, e ribadiva, per professori e scolari, alcuni importanti privilegi, sull'osservanza dei quali doveva vigilare il vescovo di Siena, investito anche dell'autorità di concedere le lauree. E proprio dal vescovo della città venne, nel dicembre 1392, il suggerimento di fondare una Casa di Sapienza per “mantenere e perpetovare” lo Studio, come già avevano fatto Bologna e Perugia. Il suggerimento fu ben accolto, ma le difficili condizioni in cui si trovava la città – oppressa da carestie, pestilenze ed esose pretese delle compagnie di ventura e costretta infine nel 1399 a sottomettersi al duca di Milano Gian Galeazzo Visconti per meglio difendersi da Firenze – non permisero una rapida realizzazione del progetto, di cui si tornò a parlare nel 1408, quando il Concistoro senese rivolse una supplica al papa Gregorio XII per trasformare i locali di un'antica istituzione caritativa, chiamata Casa della Misericordia, in Casa della Sapienza. Gregorio XII, così bisognoso di mantenersi amici i senesi, emanò ben otto bolle, che – nel loro complesso – costituirono una concreta base per la nascita della Sapienza e, più in generale, per lo sviluppo dello Studio: non solo decretò, infatti, che la Misericordia fosse destinata ad ospitare trenta scolari poveri di Siena e del contado, ma che le sue rendite fossero incrementate e assegnate al mantenimento del Collegio. Quando, tuttavia, fra il 1416 e il 1418 vi furono finalmente ammessi i primi trenta scolari; fra di essi non c'era neppure un senese e tutti pagavano cinquanta fiorini all'anno per il soggiorno. L'aver mutato radicalmente i requisiti dei destinatari di quel nuovo servizio creato dal Comune di Siena a vantaggio dell'organizzazione scolastica si deve all'oligarchia allora al potere, preoccupata soprattutto di due cose: prima

di creare un solido punto d'appoggio amministrativo e finanziario per lo Studio, che era stato sospeso nel 1411 a causa della peste e duramente contestato dal Rettore dell'Ospedale S. Maria della Scala, convinto che i fondi pubblici destinati ai professori dovessero essere usati in gentibus armorum e non gettati via per pagare chi faceva lezione solo propriis famulis. In secondo luogo la Sapienza avrebbe dovuto costituire uno degli elementi di conservazione di uno Stato, che aveva bisogno di un gruppo d'intellettuali legati a vari potentati stranieri. L'esservi ammessi era quindi un privilegio e le raccomandazioni che imperatori, papi, cardinali e altri importanti personaggi ripetutamente spedirono al governo senese per far entrare nel collegio i loro protetti furono vagliate sempre alla luce dello specifico interesse politico che in quel momento Siena poteva trarne.
La Sapienza, avendo ereditato un patrimonio davvero imponente, costituito soprattutto da case e botteghe in città, da una fattoria e da oltre cento poderi nel contado, divenne il "membro principale" dello Studio senese, com'è scritto nel verbale del Consiglio generale del 25 febbraio 1438 e come ricorda anche oggi il sigillo universitario, dove una grande "M" sovrastata da una croce e sorretta dalla mano di S. Caterina d'Alessandria, indica il legame fra l'Ateneo e l'antica domus Misericordiae. Nel 1472, al momento della costituzione del Monte di Pietà, la Sapienza vi contribuì con trecento fiorini e l'anno seguente il governo decise che a spese del collegio dovessero essere costruite due case ogni anno per un decennio. La Sapienza aveva quindi un ruolo significativo nella vita economica urbana, ma alla sua fortuna non sempre corrispose il buon funzionamento dello Studio, che a volte si lasciava sfuggire l'occasione di avvalersi di buoni maestri.