Abstract della Tesi di Dottorato. Tutore: Prof. Giampiero Muccioli, Universitá di Torino, Torino.

"Studio su una nuova classe di recettori per peptidi sintetici attivi sulla liberazione dell'ormone della crescita nell'uomo".
I GH secretagoghi (GHS) sono molecole sintetiche a struttura peptidica (hexarelin) e non peptidica (MK-0677) che, oltre a stimolare la secrezione dell'ormone della crescita (GH) in maniera dose-dipendente e riproducibile, inducono pure una modesta liberazione di prolattina e di ormone adenocorticotropo. I GHS sono anche in grado di influenzare l'assunzione di cibo e di modificare alcuni stadi del sonno. Le attivitá neuroendocrine dei GHS sono mediate da specifici recettori di membrana, accoppiati a proteine G, che sono stati identificati nell' ipofisi, nell'ipotalamo ed in varie aree cerebrali extra-ipotalamiche come la corteccia cerebrale, l'ippocampo, il midollo allungato ed plessi corioidei. I recettori ipotalamo-ipofisari legano, oltre ai GHS sintetici, anche la ghrelina, un peptide gastrico dotato di attivitá GH secretagoga che è stato proposto come ligando naturale dei recettori per i GHS. Le nostre ricerche hanno evidenziato che i recettori dei GHS sono anche presenti in differenti tessuti umani sia endocrini (surrene, gonadi, tiroide, epifisi) che non endocrini (cuore, arterie, polmone, fegato, muscolatura scheletrica, rene, tessuto adiposo, vene, utero e linfonodi). Recettori per i GHS, con una densitá nettamente superiore a quella ipotalamo-ipofisaria, sono stati identificati a livello miocardico. Questi legano l'hexarelin ma non la ghrelina o l'MK-0677 e sarebbero coinvolti nel mediare le attivitá cardioprotettive ed inotrope positive che l'hexarelin esercita in animali ipofisectomizzati o in soggetti con deficit congenito di GH. In conclusione, questi risultati indicano che i GHS hanno dei recettori in un'ampia serie di tessuti che potrebbero mediare vari effetti che vanno al di lá delle classiche attivitá neuroendocrine e centrali. Inoltre, i nostri dati suggeriscono che un sottotipo recettoriale, selettivo per i GHS peptidici, potrebbe esistere sia nel cuore che in altri tessuti.
 

Abstract Thesis Doctorate.  Tutor: Prof. Giampiero Muccioli, University of Turin, Turin, Italy.

"Specific Binding Sites for Synthetic Growth Hormone Secretagogues in Human Tissues: a New Family of Receptors".
Growth hormone secretagogues (GHS) are synthetic peptidyl (hexarelin) and non-peptidyl (MK-0677) molecules which possess strong, dose-dependent and reproducible GH-releasing effects, as well as significant prolactin- and adenocorticotropic hormone-releasing properties. An influence of these compounds on food intake and sleep pattern has been also shown. The neuroendocrine activities of GHS are mediated by specific G-protein coupled membrane receptors that have been identified in the pituitary gland, hypothalamus and various extra-hypothalamic brain regions such as cerebral cortex, hippocampus, pons-medulla and choroid plexuses. The hypothalamo-pituitary receptors bind synthetic GHS and ghrelin, a gastric GH-releasing peptide which has been proposed as a natural ligand of these "orphan" receptors. Our studies demonstrate that GHS receptors are also present in different endocrine (adrenal, gonads, thyroid, epiphysis) and non-endocrine (heart, arteries, lung, liver, skeletal muscle, kidney, adipose tissue, veins, uterus, limphnode) peripheral human tissues. Specific GHS receptors, with a density significantly greater than that found in the hypothalamo-pituitary system, were detected mainly in the myocardium. Cardiac GHS receptors bind hexarelin, but not ghrelin or MK-0677, and are involved in mediating GH-independent cardioprotective and short-lasting positive inotropic effects of hexarelin both in hypophysectomized animals and in GH-deficient humans. These findings indicate that GHS have widely spread receptors in some (but not all) human tissues which could mediate effects other than classical endocrine and central activities. Our data also suggest that a still unknown receptor subtype, selective for peptidyl GHS may exist in the heart and in other tissues.